Theo tiến sĩ C. Hart Schaaf, cựu ủy viên Ủy ban Mê Kông, "...Đây là người khổng lồ đang ngủ, chứa trong lòng một tiềm năng to lớn về thủy điện, thủy lợi cũng như khả năng phòng lụt, một nguồn năng lượng bị bỏ quên..."[7].

Có hai vấn đề chính gây mâu thuẫn giữa các bên là việc xây dựng các con đập hay việc phá hủy những chỗ chảy xiết. Một loạt các đập đã được xây dựng trên các nhánh của dòng sông này, đáng kể nhất là đập Pak Mun tại Thái Lan. Nó bị công kích dữ dội do chi phí cao cũng như ảnh hưởng xấu tới môi trường và tới cuộc sống của những khu dân cư chịu ảnh hưởng.

Người Trung Quốc hiện đang tiến hành một chương trình lớn về xây dựng các đập trên sông: họ đã hoàn thành các đập tại Mạn Loan (漫湾), Đại Triều Sơn (大朝山), Cảnh Hồng (景洪), đang tiến hành xây đập Tiểu Loan (小湾 Xiaowan) và khoảng hơn một chục đập khác đang được nghiên cứu. Tính đến đầu năm 2016, Trung Quốc đã hoàn thành ít nhất 8 đập chính trên sông Lan Thương (dòng chính tại thượng nguồn sông Mekong) và đang xây tối thiểu thêm 4 đập nữa. Người ta lo ngại rằng các đập này sẽ ngăn cản chuyển động của trầm tích và sẽ gây thiệt hại cho nông nghiệp và nghề cá ở phía hạ lưu. Sự giảm đi của các dao động mức nước theo mùa cũng sẽ ảnh hưởng mạnh đến Tonlé Sap và Biển Hồ.[8].

Các chính phủ Lào và Campuchia cũng có kế hoạch xây dựng các đập ngăn nước, hiện đang bị một số người phản đối. Chính quyền Trung Quốc cũng thực hiện việc làm sạch các tảng đá và cồn cát từ dòng chảy để tạo điều kiện thuận lợi cho giao thông, và điều này cũng khuyến khích Lào làm như vậy. Các nhà môi trường cho rằng điều này sẽ làm tăng sự lưu thông nước và kết quả của nó là sự gia tăng xói mòn cũng như gây thiệt hại cho nguồn cá.[8]

Việt Nam thì thường lên tiếng về các tác động của những hoạt động làm thay đổi chế độ thủy văn của sông Mekong này do có đồng bằng sông Cửu Long là nơi chịu tác động trực tiếp của những thay đổi này. Đặc biệt là đợt hạn hán miền Nam Việt Nam 2016 được cho là do lượng nước đổ về đồng bằng sông Cửu Long từ sông Mê Kông bị giảm mạnh do hệ thống các đập thủy điện được nhiều quốc gia xây dựng trên dòng chính của con sông [9]. Việt Nam tìm cách phản đối việc xây dựng đập trên dòng chính, nhưng các công ty đầu tư thì đang chạy đua trong việc xây dựng thủy điện trên các phụ lưu.

Trong điều kiện chưa có quy tắc ứng xử hoàn thiện, thì theo tạp chí Mỹ The National Interest hệ thống hàng chục đập thủy điện của Trung Quốc tại thượng nguồn các sông ở đông nam dãy Himalaya được coi là "vũ khí hủy diệt đáng sợ". Nó sẵn sàng trở thành công cụ hỗ trợ sức ép cho xử lý các quan hệ ngoại giao rắc rối để thu lợi thế cho họ [10][11].